中國食品藥品網（記者 陸悅） 3月27日，記者從國家藥品監督管理局獲悉，由中國醫學科學院、北京協和醫學院藥物研究所（以下簡稱藥物所）與北京五和博澳藥業有限公司共同研發申報的中藥新藥桑枝總生物堿片獲批上市。該藥主要成份為桑枝中提取得到的總生物堿，臨床試驗結果顯示與安慰劑對照組間比較有統計學差異，可有效降低2型糖尿病受試者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

　　我國糖尿病患者數量居世界之首。據了解，桑枝總生物堿片是近10年來首個獲批上市的抗糖尿病中藥新藥，其成功上市為2型糖尿病患者提供了一種新的治療選擇。產品研發團隊負責人、藥物所教授劉玉玲表示，“桑枝總生物堿及其制劑”研究項目從立項到上市，經歷了21年的時間，其過程充分體現了“傳承精華，守正創新，加快推進中醫藥現代化、產業化”的中醫藥發展理念。

　　以臨床價值為導向

　　桑枝總生物堿，是以“桑枝”為原料，經提取、分離、純化得到的多羥基生物堿有效組分。劉玉玲表示，作為結合現代醫學理念研制的中藥品種，桑枝總生物堿片獲批上市，其適應證采用現代醫學術語，表述為“2型糖尿病”。

　　糖尿病具有患病周期長、對藥物依賴度高的特征。目前，口服降糖藥市場上各類化學藥物占絕對優勢地位。“事實上，中醫藥在糖尿病治療領域公認具有良好的發展潛力與綜合優勢，但目前用于臨床治療的中成藥都停留在粗制劑水平，缺乏國際公認金指標的臨床評價數據，雖名目繁多，在口服降糖藥市場所占份額卻很小。”劉玉玲表示，臨床安全性有效性是檢驗產品的最終指標，是否敢于應對高標準臨床評價的挑戰，是中藥或天然藥物產品面臨的考驗。

　　據介紹，桑枝總生物堿片于2008年9月獲批開展臨床實試驗直至2017年向國家藥監局藥品審評中心（CDE）正式提交上市申請，經歷了長達十年的臨床試驗。II、III期臨床試驗，均由北京協和醫院牽頭，31家臨床機構共同參與完成。研發團隊選擇了國際公認的降糖金標準“糖化血紅蛋白”為主要療效指標，以主流口服降糖藥物阿卡波糖作為陽性對照藥，開展了頭對頭的隨機雙盲臨床評價。

　　“嚴格的臨床試驗表明，桑枝生物堿對α-葡萄糖苷酶具有極強的抑制活性。無論單獨使用還是用于二甲雙胍控制不佳的聯合治療，該產品均顯示了良好的降糖化血紅蛋白療效，降低值達0.93%，療效堪與化學藥阿卡波糖相媲美。值得關注的是，桑枝總生物堿的靶點選擇性強，可精準作用于小腸雙糖酶而不抑制α-淀粉酶的活性，因此能顯著降低服藥之后胃腸脹氣、排氣等令人尷尬的胃腸不良反應發生率。”劉玉玲表示。此外，按照國際上對創新藥臨床評價的要求，研發團隊還開展了與安慰劑比效的隨機雙盲臨床試驗，驗證去除安慰劑效應后的絕對療效。

　　近年來，國家藥監部門積極建立并逐步完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系，切實推動中藥新藥研發。“事實上，桑枝總生物堿片的獲批上市過程，正是國家藥監局這一審評原則的充分體現。”劉玉玲總結，她表示，中藥新藥獲批上市，一是對藥材的資源優勢需要進行充分的評估；二是產業化支撐條件、工藝穩定性和質量可控性等需要系統的驗證與論證。在臨床評價方面，強調合適的臨床定位、對照藥物選擇的科學性合理性、臨床療效評價的公認性。

　　21年磨一劍

　　“這是一條艱難而曲折的道路。”回顧桑枝總生物堿片的誕生過程，劉玉玲感慨。

　　“桑樹不同的部位均可入藥。早在《本草綱目》中，就有關于桑白皮和桑葉用于消渴癥（中國傳統醫學對糖尿病的命名）的記載。”產品研發團隊專家、中國醫學科學院藥理學家申竹芳介紹，上世紀90年代初，她與藥物所專家謝明智教授率先在國內建立了糖苷酶抑制劑篩選方法。通過對百余種常用治療糖尿病的中藥進行藥理活性篩選，首次發現了桑枝具有很強的糖苷酶抑制活性，這一研究結果為桑科植物可用于治療消渴病提供了明確的現代醫學理論依據，也為以桑枝為藥材開發降糖藥物奠定了基礎，“然而，受當時基礎研究水平、科研設備等綜合條件限制，并不清楚到底是什么成分在發揮降血糖活性。”

　　直到1999年，“桑枝總生物堿及其制劑”研究正式立項，由劉玉玲與申竹芳領銜，展開深入系統的研究，研發物質基礎明確、質量可控、具有臨床優勢的中藥創新藥。研發團隊遇到的第一個難題，就是物質組成及其質量控制。

　　劉玉玲解釋，桑枝生物堿為水溶性的多羥基生物堿，沒有紫外吸收。再加上桑枝中含有豐富的氨基酸，結構與多羥基生物有些類似，對質量控制造成困擾。除生物堿外，桑枝中還含有多種水溶性成分，組成極為復雜。生物堿的化學結構、含量及其組成是什么？非生物堿部分由哪些組分組成、含量是多少？這些因素都會對藥物的臨床療效及安全性產生影響。如果方法不準確、結果不客觀，會導致最終臨床的失敗。藥物所經多學科協作，最終建立了科學的儀器分析方法，準確鑒定了生物堿的化學結構，對生物堿的組成比例及含量進行了準確控制，還對非生物堿組分進行定性和定量。最終，生物堿和非生物堿組分的定量之和，達到提取物的90%以上。同時還對重金屬進行極為嚴格的控制，實現了良好的質量可控，為后續的臨床療效奠定了物質基礎。

　　研發團隊遇到的第二個難題，就是提取純化工藝及中試放大的難題。無論是桑葉、桑根皮還是桑枝，生物堿的含量都非常低，堪稱是微量。而作為中藥有效部位，生物堿含量應達到提取物的50%以上。微量水溶性活性成分的純化富集，是桑枝總生物堿項目發展的難點之一，雖然早期的實驗室研究已經取得了突破，但規模化放大工藝是否可行？是否還能確保純度富集要求和質量可控？是否能滿足長期產業化生產的需求？為此，研發團隊與北京五和博澳藥業開展了產學研合作，聯合攻關，攻克了成果轉化和系統集成的高技術壁壘，從藥材進廠、粉碎、提取，到分離、純化、精制和干燥，實現了全過程自動化和精細化的過程控制，提取率和產品質量穩定，生產規模可滿足年產5億片的要求。

　　與此同時，研發團隊和企業還需要解決藥材來源的問題。在走遍全國所有桑樹種植產地后，最終將藥材及原料藥生產加工基地定于廣西宜州，為產業化發展提供了基礎保障。“更值得一提的是，桑枝作為種桑養蠶的廢棄物，每年產量高達1~1.5噸/畝，一直沒有得到很好的利用，丟棄田間地頭造成污染，而桑枝總生物堿項目的成功研發，不僅為重大專項提供了標志性成果，還實現了桑枝的變廢為寶，帶動了科技扶貧。”北京五和博澳藥業有限公司總經理金毅群高興地表示。據悉，該產品將于今年5月正式上市。