新版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）強化了對受試者的保護，要求申辦者建立臨床試驗的質量管理體系，優(yōu)化安全性信息報告的流程。這將對申辦者的藥物警戒體系建設與藥物警戒活動的具體執(zhí)行（如收集評價藥物安全信息）帶來深遠影響。對藥物進行風險管理是藥物警戒體系的核心工作，包括了從安全性信息的收集、評估，風險確認以及采取相應的風險管控措施等多個環(huán)節(jié)。能否對藥物的風險進行良好的管控是申辦者藥物警戒體系的質量體現(xiàn)。

　　目前針對上市后藥品的風險管理，我國藥品監(jiān)督管理部門已經作出了明確要求。例如，《藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》要求藥品上市許可人應持續(xù)開展藥品風險獲益評估。但對上市前產品在臨床試驗中的風險管理，2003版GCP并未作出明確要求。2003版GCP僅強調了申辦者對嚴重不良事件的上報和溝通義務，導致部分申辦者僅關注嚴重不良事件的上報時限和上報部門等操作層面問題，而對及早發(fā)現(xiàn)安全信號 （如對收集到的安全性信息及時分析與評估），及時確認試驗藥物風險等缺少足夠的認識。為解決以上問題，新版GCP中對申辦者提出了明確要求。

　　迎接新版GCP的到來，申辦者的藥物警戒工作需要進行以下準備。

　　構建試驗期間藥物安全評估能力

　　新版GCP第四十七條明確，申辦者負責藥物試驗期間試驗用藥品的安全性評估。申辦者應當將臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的問題，及時通知研究者和臨床試驗機構、藥品監(jiān)督管理部門。

　　1.安全性評估的含義

　　針對臨床試驗中的安全性評估，筆者認為包含兩層含義：一是針對收集到的個例安全性報告做出事件層級的嚴重性、相關性和預期性的判斷，另一層含義就是要整體關注試驗藥物在臨床前、臨床試驗中獲得的數(shù)據(jù)，以及同類產品公開的數(shù)據(jù)，及早發(fā)現(xiàn)并評估安全性信號，確認有無新的藥物不良反應和重要風險。這不僅是新版GCP的要求，同時也是更新研究者手冊和撰寫藥物研發(fā)期間安全性更新報告的重要技術依據(jù)。

　　2.陽性對照藥的安全性評估也需關注

　　此外，第四十七條里談到是“試驗用藥品”，雖然在操作過程中申辦者很難根據(jù)現(xiàn)有的信息對陽性對照藥作出全面的安全性評估，但申辦者應該關注陽性對照藥相關的安全警示和說明書變化，如果有安全性信息的重大變更，應按法規(guī)要求與相關方及時溝通。

　　3.完善體系提升安全性評估能力

　　目前，不同規(guī)模的申辦者根據(jù)藥品的不同開發(fā)階段，可能選擇自己搭建完整的藥物警戒體系，也可能將上述工作內容全部或部分外包給藥物警戒服務供應商，以完成全部安全性信息的收集分析和醫(yī)學評估工作。無論選擇哪種形式，申辦者都需要進一步關注自己或供應商安全性信號的管理及醫(yī)學評估能力，配備相應的人員，完善臨床試驗中安全性信號發(fā)現(xiàn)和后續(xù)的風險管理流程，改變目前可能存在的“重嚴重不良事件報告，輕整體安全性評估”（重合規(guī)、輕警戒）的現(xiàn)象，以滿足新版GCP的要求。

　　增強試驗期間藥物安全風險防控意識

　　1.臨床試驗全程關注安全風險

　　臨床試驗方案設計階段，申辦者應當按新版GCP第四十三條要求，在擬定臨床試驗方案時，確保有足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持方案設計。

　　在試驗執(zhí)行過程中，申辦者可以按照新版GCP第三十六條要求，建立獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，以定期評價臨床試驗的進展情況，包括安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點數(shù)據(jù)，持續(xù)關注安全性風險。

　　在試驗全程中，申辦者應按新版GCP第三十七條要求，向研究者和臨床試驗機構提供試驗方案和最新的研究者手冊。申辦者勢必需要定期對安全性信息進行分析總結，及時更新研究者手冊中安全性信息相關章節(jié)。

　　2.有效溝通防控風險

　　針對風險評估結論，有效的信息溝通是風險防控的重要措施。臨床試驗過程中有關安全性信息的報告和溝通涉及多個細節(jié)，而這些細節(jié)在方案中往往不能詳述。如果申辦者能準備一份“安全監(jiān)測計劃”，將臨床試驗中個例安全性報告處理及遞交，向研究者反饋“可疑且非預期嚴重不良反應”和DSUR等流程詳細說明，將會提高安全信息溝通效率。

　　夯實基礎，細化個例安全性數(shù)據(jù)處理全流程

　　新版GCP不僅僅會影響到申辦者建立藥物警戒體系的策略，對需要關注的安全性數(shù)據(jù)范圍、醫(yī)學評價的關注與重視、以及報告的遞交等眾多操作細節(jié)均將產生重大影響。

　　1.關注范圍擴大至AESI

　　2003版GCP中要求研究者向申辦者報告嚴重不良事件即可，但新版GCP第二十六條增加了研究者應當按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告對安全性評價重要的不良事件和實驗室異常值。這一要求可以與ICH E2F中特別關注的不良事件定義呼應（AESI）。按照ICH E2F定義，特別關注的不良事件（嚴重或非嚴重，AESI）是指一類對申辦者的產品或研究項目特有的在科學和醫(yī)學上關注的事件。針對AESI應采取持續(xù)性監(jiān)測，并在研究者和申辦者之間建立快速溝通機制。既往一些方案中曾對AESI做出了定義，并要求研究者如果發(fā)現(xiàn)方案規(guī)定的特別關注的不良事件，即使事件性質為非嚴重也需要按照嚴重不良事件報告時限在研究者獲知24小時內報告給申辦者。這一要求在過去沒有法規(guī)依托，在執(zhí)行層面有一些研究者對這種快速報告要求不理解。新版GCP對研究者提出了明確要求，為申辦者更全面迅速地監(jiān)測臨床試驗中的一些安全性信息創(chuàng)造了便利條件。當然,申辦者也更需要對產品的安全特性有深入的了解，在方案設計階段明確是否需要特別關注的不良事件及相應的事件定義。

　　2.統(tǒng)一報告內容

　　由于新版GCP中不再要求研究者向藥監(jiān)部門和衛(wèi)生健康主管部門報告嚴重不良事件，研究者將無需使用既往“國家”嚴重不良事件報告表。在過去的實際操作過程中，這個表格的格式化信息部分，如嚴重性，因果關系判斷方面會出現(xiàn)和方案不一致的情況，會造成EDC和藥物警戒數(shù)據(jù)的不一致情況。如果申辦者不能夠實現(xiàn)EDC系統(tǒng)向藥物警戒數(shù)據(jù)庫電子直報嚴重不良事件，申辦者就需要自行設計嚴重不良事件報告表格并提供給研究者使用。

　　3.重視醫(yī)學評價

　　新版GCP明確要求申辦者對個例安全性報告的嚴重性、相關性和預期性三方面做出判斷。在個例安全性報告處理過程中，只要符合嚴重不良事件六條標準之一，就會判定為嚴重不良事件。因此嚴重性的判斷通常是明確的。

　　但由于現(xiàn)在的研究者手冊中通常缺少明確的預期性判定章節(jié)，可能導致即使在申辦者內部，不同醫(yī)學評估人員對事件預期性判斷不一致。建議申辦者在研究者手冊中建立預期的嚴重不良反應列表，如果個例報告中的事件出現(xiàn)在列表內，則判定為預期，而列表以外的事件均判定為非預期，以加強組織內部個例安全性報告評估的一致性。

　　4.個例安全性報告的遞交

　　按新版GCP第四十八條要求，申辦者需要向研究者、臨床試驗機構、倫理委員會、藥監(jiān)部門和衛(wèi)生健康主管部門報告“可疑且非預期的嚴重不良反應”。這一要求將結束管理部門之間收悉的安全性信息不一致的現(xiàn)象：2003版GCP生效期間，申辦者向國家藥監(jiān)局藥品審評中心報告“可疑且非預期的嚴重不良反應”，而向國家衛(wèi)健委則通報“嚴重不良事件”。

　　5.個例安全性報告向研究者分發(fā)

　　今后需要注意的是，按照藥品審評中心《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答》，對于盲法試驗，申辦者將向藥監(jiān)部門報告?zhèn)�例揭盲后確認為試驗藥物的病例，而向研究者、臨床試驗機構和倫理委員會報告的是揭盲前符合可疑且非預期的嚴重不良反應的病例。即研究者會收到包含來自試驗藥物，陽性對照藥和安慰劑的所有病例，這樣的操作可以避免將盲底信息透露給研究者。

　　6.DSUR報告向研究者分發(fā)

　　另一個可能包含盲底信息的文件是研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR），新版GCP要求申辦者將DSUR有關信息通報給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會。針對這種情況， ICH E2F的建議是，如果國家或地區(qū)的法律法規(guī)要求向倫理委員會/機構審查委員會遞交試驗藥的年度安全性報告，可以使用DSUR的執(zhí)行概要，并按相應要求補充遞交“嚴重不良反應行列表”。

　　需要注意的是，在針對藥監(jiān)部門遞交的“行列表”中可疑藥品一欄都是破盲后的試驗用藥品信息，而針對研究者生成“嚴重不良反應行列表”時應隱去盲底信息。

　　新版GCP對申辦者有關臨床試驗中安全性信息管理的要求清晰明確。今后，申辦者對受試者的保護要做到更全面、更主動。面對安全特性尚未盡知的試驗藥物，申辦者在藥物警戒體系的策略和執(zhí)行層面都應進一步提高及早發(fā)現(xiàn)安全信號和及時采取風險管控的能力，在保護受試者安全的同時也是保護申辦者自身。（蘇敏實 萬幫喜 曹燁）

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