背景

　　醫療器械的滅菌方法多種多樣，包括濕熱法、干熱法、輻照法、環氧乙烷滅菌法等。環氧乙烷滅菌是器械制造商為保證醫療器械安全而廣泛采用的一種方法。資料表明，美國大約50%的無菌醫療器械采用環氧乙烷滅菌。對于一些產品來說，例如材質為特殊聚合物，含有多層包裝、難滅菌組件的產品，環氧乙烷滅菌具有不可替代性。

　　大多數無菌醫療器械上市之前，美國食品藥品監督管理局（FDA）會對提交的材料進行審查以評估滅菌相關資料是否符合FDA的法規和要求，以及是否符合FDA認可的國際標準。環氧乙烷滅菌相關的兩個標準（ANSI AAMI ISO 11135和ANSI AAMI ISO 10993.7）闡述了如何開發、驗證和控制滅菌過程，以及控制環氧乙烷相關殘留物的可接受水平等內容。

　　盡管環氧乙烷滅菌是許多醫療器械制造過程中必不可少的環節，但環氧乙烷可能對接觸或過度接觸的人員產生負面影響，也會引發環境排放問題。美國環境保護署（EPA）負責審查和執行《清潔空氣法》對環氧乙烷排放的規定，以保護公眾免受重大風險。根據最新的空氣毒物評估報告，EPA已經確定環氧乙烷是美國幾個地區的重點關注對象。長期接觸環氧乙烷會刺激眼睛、皮膚、鼻子、喉嚨和肺，損害大腦和神經系統，產生頭痛、失憶和麻木等副作用。長期和職業性接觸環氧乙烷也可能引發癌癥。

　　創新挑戰

　　2019年初，一個曾對594種醫療器械進行滅菌的大型環氧乙烷滅菌工廠關閉，FDA發現環氧乙烷滅菌工廠關閉可能導致相關產品短缺，則立即開始密切監測相關情況，并與受滅菌工廠關閉影響的器械制造商保持溝通，鼓勵他們主動向FDA提供可能出現的產品短缺問題。FDA持續監測需要受到環氧乙烷滅菌工廠關閉影響的醫療器械供貨量，特別關注用于挽救生命、維持生命的高風險醫療器械。例如，在史密斯醫療公司（Smiths Medical）Bivona氣管插管的案例中，FDA通過幫助制造商及時變更地址，將供應中斷影響降到最低，幫助緩解了設備短缺的問題。

　　環氧乙烷滅菌相關問題不僅關系到產品安全的持續保證，還與醫療器械的有效性密切相關。解決該問題需要監管部門和產業創新的共同努力，考慮到環氧乙烷在醫療器械滅菌中的重要性，FDA一直在探索解決方案以避免潛在的器械短缺問題，并鼓勵器械制造商采用創新的方式對醫療器械進行滅菌，減少對環境和公眾健康的影響。

　　FDA于2019年7月宣布兩項創新挑戰。一是開發新的滅菌方法和技術以替代環氧乙烷滅菌方法。鼓勵新型和前瞻性解決方案，這些新的滅菌方法涉及的新設備或新模式應與醫療器械材料（包括包裝材料或無菌屏障）互相兼容，并具有可擴展性。二是減少環氧乙烷的排放。鼓勵制定策略減少環氧乙烷氣體的排放，必須使用環氧乙烷滅菌醫療產品時盡可能接近零排放。創新策略可能包括改變現有的滅菌過程、工作流程和程序。

　　FDA從2019年7月15日到2019年10月15日征集利益相關者、學術界、產業界和其他方面提出的滅菌過程解決方案。共收到46份申請，審查后挑選出12份申請，涉及內容包括各種創新思想和新方法，如二氧化氮滅菌、蒸汽過氧化氫滅菌、降低滅菌劑濃度和使用乙烯氧柔性室技術等。下一步，FDA將直接與這些被選中的申請人合作，加快滅菌過程創新技術的開發和審查。

　　咨詢委員會建議

　　2019年11月，FDA召開公共咨詢委員會會議，EPA、疾病控制和預防中心有毒物質與疾病登記處聯合機構、醫藥和保健產品管理機構、其他利益相關者和公眾共同參與會議。咨詢小組一致認為，應采取一切可行途徑減少環氧乙烷的使用。

　　咨詢委員會會議上收集到兩項建議，一是器械制造商應減少無菌器械包裝中紙張數量，如標簽和使用說明書。當使用環氧乙烷滅菌時，醫療器械必須密封在一個可透氣的包裝中，使環氧乙烷氣體進入和解析。當滅菌時，紙張與器械一起裝入包裝，不僅阻礙環氧乙烷到達器械，還意味著需要更多的環氧乙烷才能有效滅菌。因此，FDA鼓勵器械制造商在對器械用戶可行和安全的情況下使用電子材料。FDA正在與醫療器械行業共同推進這一改變。

　　第二個建議是，FDA可以通過加快批準醫療器械制造商對環氧乙烷滅菌方法、流程和設備進行的相關變更申請，來幫助緩解醫療器械短缺問題并推進醫療器械滅菌改革。如果醫療設備制造商更改了其原始上市前批準（PMA）提交的用于對其器械進行滅菌的方法、流程或設施，制造商通常需要向FDA提交一份PMA補充文件進行審查和批準，然后才能進行這些變更。然而，考慮到滅菌工廠的關閉及其對醫療器械的影響，有必要加速工藝和現場變更的批準，以減少環氧乙烷的使用量并將供應中斷的影響降到最低。為了加快對環氧乙烷滅菌工藝和設備相關變更申請的批準，FDA宣布實施環氧乙烷滅菌主文檔試點計劃（EtO試點計劃）。這個自愿性項目有兩個組成部分，一個是關于滅菌過程，另一個是器械制造商。首先，對于密閉空間使用環氧乙烷對一次性醫療器械進行的滅菌過程（器械被放置在密閉空間并將環氧乙烷注入），當進行滅菌地點變化或者降低環氧乙烷濃度時需向FDA提交主文檔。主文檔是提交給FDA的一份文件，用于支持上市前提交的文件，以提供有關醫療器械制造、加工、包裝和儲存中使用的設施、工藝或物品的機密詳細信息。主文檔是一種參考文件，有助于對滅菌過程進行合理的科學評估，相同材料或工藝的不同產品可使用同一份主文檔資料。其次，當第三類醫療器械的滅菌過程在EtO試點計劃范圍內時，經FDA的許可，制造商和贊助商可以參考并提交其滅菌供應商提供的主文檔資料，不提交PMA補充資料。這一舉措旨在對滅菌供應商和PMA持有者提交的主文檔進行快速審查和反饋。

　　FDA表示，通過更有效的審查和反饋，能夠快速批準滅菌場所的搬遷，加快改進滅菌方法的實施，從而減少醫療器械滅菌所需的環氧乙烷使用量，與此同時繼續確保患者獲得安全的醫療器械。FDA將繼續與EPA等機構合作，鼓勵采用創新的方法對醫療器械進行滅菌，避免潛在的器械短缺，減少對環境和公眾健康的不利影響。（審評五部 任英 供稿）