真實世界研究（RWS）是近年興起的一種新的研究理念，與傳統臨床試驗（RCT）研究在設計和具體實施上都有所不同。基于大數據的RWS，在證明中醫藥有效性和安全性方面具有重要意義。

真實世界研究的特點和優勢

　　談真實世界研究的特點和優勢，需要先認識RWS為何在當前成為關注的熱點，筆者試著從以下三個方面進行分析。

　　一是多樣化證據需求的快速增長。隨著社會經濟的發展，人們對健康服務的需求呈現爆發式增長。世界衛生組織公布的四個影響人們健康的因素中，遺傳基因占15%，生態環境占17%，醫療條件占8%，個人生活方式占60%。所以，維護健康不僅僅靠醫藥產品，與生活方式相關的養生保健措施也成為受到重視的研究領域，這就導致證據需求不僅是評價醫療產品，也包括對生活方式及養生保健措施的評價。因此，證據需求遠遠超過RCT所能提供的范疇，需要RWS研究方案。

　　二是RCT研究陷入困境，主要是RCT面臨的依從性問題和高成本。一方面，嚴格的條件限制，導致研究方案脫離臨床實際，研究者不能遵循方案，而且研究者臨床工作繁忙，附加研究任務讓他們負荷過重，導致數據質量存在一定問題；另一方面是患者對臨床試驗缺乏充分的認識和理解，在RCT研究過程中不能按照要求接受干預，特別是在安慰劑對照的研究中，導致患者不能依從研究方案，研究數據不扎實；第三是RCT研究成本過高，需要大量的財力、物力和人力投入，除了大型藥廠支持外，一般研究者沒有足夠的財力開展大樣本的RCT研究。相比而言，真實世界研究在日常生活中或臨床診療中獲取數據，基于數據進行研究，有更好的依從性和經濟性。

　　三是大數據、人工智能等信息技術的發展，為真實世界研究提供了條件。基于移動終端，人們日常生活數據可以被收集、存儲、分析，這為基于數據的研究提供了支撐。大數據分析方法的進步，為基于生活數據、體檢數據、醫療數據的整理、分析提供技術支撐，基于真實世界數據產生真實世界證據成為可能。

　　通過以上分析可以看出，RWS可以彌補傳統RCT的不足，這也是RWS特點和優勢的體現。

　　RCT與RWS的根本不同是數據產生的環境：RCT是在相對嚴格控制的條件下，即“理想世界”，開展研究；而RWS是基于臨床診療實際和日程生活場景，即“真實世界”，進行數據收集研究。從研究設計上，RWS既包括所有觀察性研究設計方案，如隊列研究、病例對照研究、注冊登記研究等，也包括臨床試驗，如臨床對照試驗，實效性RCT研究也被認為是RWS的一種設計類型。所以說，RWS也可能包括RCT，但嚴格條件限制的解釋性RCT除外。

　　開展RWS有科學價值和應用意義：1）RWS可利用目前已有的多樣化數據產生多樣化證據，在一定程度上滿足政府、醫生、公眾對多樣化證據的需求。2）RWS可從數據中發現信號，為形成科學假說，推動醫學創新提供基礎；3）RWS可以進一步評價新上市醫藥產品在廣泛人群中使用的有效性和安全性，為臨床合理使用和衛生政策制定提供證據。

在傳承的基礎上開展中醫藥真實世界研究

　　近30年來，中醫藥領域一直在探索中醫藥療效評價需求的方法。中醫藥領域接觸并開展RWS較早，首先是從安全性研究開始的。RWS研究數量呈現快速增長趨勢，現在已經有300多個相關研究發表，50多個注冊研究在開展。世界中醫藥學會聯合會、中國中藥協會先后成立了真實世界研究專業委員會，這些學術組織將為RWS規范開展提供方法支持。

　　RWS適合應用于中醫藥傳承創新研究中，如通過RWS挖掘老中醫經驗，發現診療特點和規律；通過RWS評價經典方藥的療效，適合基于經典方開發的新藥評價，進一步認識臨床適應證，提高合理用藥水平；通過RWS，收集分析院內制劑使用產生的數據，發掘品種特點和優勢，為后期產品開發提供指引；RWS適合用于評價中醫藥非藥物療法的療效，很多中醫療法和適宜技術，包括推拿、拔罐等等不適合開展RCT研究，RWS能夠提供一些證據來支撐這些技術的規范化，提高療效。

保證RWS的真實性、可靠性

　　從廣義的角度看，RWS不是新的設計類型，在設計上并沒有方法創新。RWS既可以采用前瞻性設計，從臨床或生活中主動采集所需要的數據進行研究，也可以基于現有的數據進行研究，多為回顧性或橫斷面研究。從狹義角度看，只有當RWS是基于現有的大數據庫進行研究，才能體現出與信息技術融合的時代特色。RWS應根據需求選擇數據來源。目前數據來源包括三甲醫院的HIS系統、疾病流行病學調查數據、體檢數據、健康檔案數據、醫保數據、藥品監管數據等。

　　RWS也要重視方案的科學性和實施過程的偏倚控制，重點質量控制環節包括：1）制定和公開研究方案。RWS要事先制定研究方案并進行注冊發表。研究方案注冊/發表能增加研究的透明化，防止研究過程中隨意變更方案，影響結果的真實性和可靠性。2）制定并公開數據分析計劃。RWS有關數據集的形成和數據分析方案等非常關鍵，事先制定并公開統計分析方案，有利于避免事后分析引起的假陽性結果，減少選擇性報告偏倚，增加研究流程透明度、數據可信度等。3）數據清洗。基于健康或醫療大數據的研究，具有數據量大、參數多、不規范等特點。因此，基于大數據的RWS需要進行數據清洗，產生可供分析的數據。不同的數據清洗方案可能會產生不同的數據集，進而影響分析結果。因此，需要考慮數據清洗和數據集形成過程的透明化問題。4）報告規范。規范的報告可提高真實世界研究的透明化和結果的可用性。國外學術組織制定了觀察性研究報告規范擴展版（RECORD-PE），以提高基于健康大數據研究結果報告的規范化水平。5）結果解讀。RWS通常是發現干預和結局的相關關系，不能直接應用于因果關系推斷。因此，RWS的結果不可過度解讀。

　　RWS產生的證據(RWE)可以通過轉化，運用到臨床指南中，進而指導臨床診療或衛生決策。這與其他證據的運用流程是相似的。對于藥品而言，上市前和上市后是不同的研究場景，證據需求也不同。藥品上市前研究更加關注的是功效，研究條件較為苛刻，受試者更少、范圍更窄、特征更相似，為了更好地發現藥品的功效；而藥品上市后研究應用人群范圍更廣，所以有效性和安全性也會發生相應變化，特別是安全性。因為上市前的RCT除了特殊人群，如老年人、兒童、妊娠或哺乳期婦女、嚴重肝腎功能異常患者等等，這類人群在真實環境下的情況，需要上市后的評價研究。從上市前后角度看，RCT與RWS有一定的連續性，通常RCT適用于醫藥產品上市前的功效評價，而RWS適用于上市后的安全性評價和效果的評估。但是，這個界限不是絕對的。所以說，RWS更適合應用于中醫藥安全性評價，在有效性評價中還需要完善相應的研究平臺。

　　RWS與傳統RCT相輔相成。如果有條件、有必要，就要采用RCT來提供高質量的證據，支持“因果關系”的確證。而如果對于某些療法，對其價值和定位認識還不清楚，就可以通過RWS進行探索。特別是在RCT優化設計過程中，可以通過RWS獲得相應數據，支持臨床定位、樣本量估算、療程設置等優化的需求。

RWS助推中醫藥走向世界

　　RWS與RCT能夠從不同途徑為中醫藥走向世界提供證據支撐。

　　中醫藥走向世界，包括中藥和針灸（適宜技術）兩個方面。1）中藥進入國外主流醫藥市場，通常需要在相關國家藥品監管法規要求下，開展相應的研究。如美國FDA和歐洲藥品管理局均要求進行II-III期RCT研究。雖然美國FDA發布了一系列真實世界研究指導性文件，但其用途主要是形成假說和修改適應證。對于中藥而言，RWS數據只能作為優化RCT設計基礎，或者作為新藥審評的輔助支撐材料。2）對于針灸等非藥物療法，在海外應用廣泛，不需要走注冊途徑，但因臨床證據不足而受到質疑。因此，需要提供相關證據，但不一定需要RCT研究。采用RWS提供相關研究證據，是很好的補充。

　　理想狀態下，證據越多越好，證據質量越高越好。但我們面臨著多樣化證據增長的需求，而且證據的產生和轉化是一個循序漸進的過程，也無法短時間得到所有需要的證據，因此既需要RWS，也需要RCT，并根據不同的需求采用合理的研究設計。（張俊華 天津中醫藥大學循證醫學中心）

作者簡介：張俊華，研究員，博士生導師，天津中醫藥大學循證醫學中心主任、中醫藥研究院副院長、科研處處長。從事循證中醫藥方法研究和實踐。

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