真實(shí)世界研究（RWS）是近年興起的一種新的研究理念，與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)（RCT）研究在設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上都有所不同。基于大數(shù)據(jù)的RWS，在證明中醫(yī)藥有效性和安全性方面具有重要意義。

真實(shí)世界研究的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)

　　談?wù)鎸?shí)世界研究的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，需要先認(rèn)識(shí)RWS為何在當(dāng)前成為關(guān)注的熱點(diǎn)，筆者試著從以下三個(gè)方面進(jìn)行分析。

　　一是多樣化證據(jù)需求的快速增長(zhǎng)。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們對(duì)健康服務(wù)的需求呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。世界衛(wèi)生組織公布的四個(gè)影響人們健康的因素中，遺傳基因占15%，生態(tài)環(huán)境占17%，醫(yī)療條件占8%，個(gè)人生活方式占60%。所以，維護(hù)健康不僅僅靠醫(yī)藥產(chǎn)品，與生活方式相關(guān)的養(yǎng)生保健措施也成為受到重視的研究領(lǐng)域，這就導(dǎo)致證據(jù)需求不僅是評(píng)價(jià)醫(yī)療產(chǎn)品，也包括對(duì)生活方式及養(yǎng)生保健措施的評(píng)價(jià)。因此，證據(jù)需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)RCT所能提供的范疇，需要RWS研究方案。

　　二是RCT研究陷入困境，主要是RCT面臨的依從性問(wèn)題和高成本。一方面，嚴(yán)格的條件限制，導(dǎo)致研究方案脫離臨床實(shí)際，研究者不能遵循方案，而且研究者臨床工作繁忙，附加研究任務(wù)讓他們負(fù)荷過(guò)重，導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量存在一定問(wèn)題；另一方面是患者對(duì)臨床試驗(yàn)缺乏充分的認(rèn)識(shí)和理解，在RCT研究過(guò)程中不能按照要求接受干預(yù)，特別是在安慰劑對(duì)照的研究中，導(dǎo)致患者不能依從研究方案，研究數(shù)據(jù)不扎實(shí)；第三是RCT研究成本過(guò)高，需要大量的財(cái)力、物力和人力投入，除了大型藥廠支持外，一般研究者沒(méi)有足夠的財(cái)力開(kāi)展大樣本的RCT研究。相比而言，真實(shí)世界研究在日常生活中或臨床診療中獲取數(shù)據(jù)，基于數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，有更好的依從性和經(jīng)濟(jì)性。

　　三是大數(shù)據(jù)、人工智能等信息技術(shù)的發(fā)展，為真實(shí)世界研究提供了條件。基于移動(dòng)終端，人們?nèi)粘Ｉ�活�?shù)據(jù)可以被收集、存儲(chǔ)、分析，這為基于數(shù)據(jù)的研究提供了支撐。大數(shù)據(jù)分析方法的進(jìn)步，為基于生活數(shù)據(jù)、體檢數(shù)據(jù)、醫(yī)療數(shù)據(jù)的整理、分析提供技術(shù)支撐，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)成為可能。

　　通過(guò)以上分析可以看出，RWS可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)RCT的不足，這也是RWS特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的體現(xiàn)。

　　RCT與RWS的根本不同是數(shù)據(jù)產(chǎn)生的環(huán)境：RCT是在相對(duì)嚴(yán)格控制的條件下，即“理想世界”，開(kāi)展研究；而RWS是基于臨床診療實(shí)際和日程生活場(chǎng)景，即“真實(shí)世界”，進(jìn)行數(shù)據(jù)收集研究。從研究設(shè)計(jì)上，RWS既包括所有觀察性研究設(shè)計(jì)方案，如隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、注冊(cè)登記研究等，也包括臨床試驗(yàn)，如臨床對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)效性RCT研究也被認(rèn)為是RWS的一種設(shè)計(jì)類型。所以說(shuō)，RWS也可能包括RCT，但嚴(yán)格條件限制的解釋性RCT除外。

　　開(kāi)展RWS有科學(xué)價(jià)值和應(yīng)用意義：1）RWS可利用目前已有的多樣化數(shù)據(jù)產(chǎn)生多樣化證據(jù)，在一定程度上滿足政府、醫(yī)生、公眾對(duì)多樣化證據(jù)的需求。2）RWS可從數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)信號(hào)，為形成科學(xué)假說(shuō)，推動(dòng)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新提供基礎(chǔ)；3）RWS可以進(jìn)一步評(píng)價(jià)新上市醫(yī)藥產(chǎn)品在廣泛人群中使用的有效性和安全性，為臨床合理使用和衛(wèi)生政策制定提供證據(jù)。

在傳承的基礎(chǔ)上開(kāi)展中醫(yī)藥真實(shí)世界研究

　　近30年來(lái)，中醫(yī)藥領(lǐng)域一直在探索中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)需求的方法。中醫(yī)藥領(lǐng)域接觸并開(kāi)展RWS較早，首先是從安全性研究開(kāi)始的。RWS研究數(shù)量呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，現(xiàn)在已經(jīng)有300多個(gè)相關(guān)研究發(fā)表，50多個(gè)注冊(cè)研究在開(kāi)展。世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)、中國(guó)中藥協(xié)會(huì)先后成立了真實(shí)世界研究專業(yè)委員會(huì)，這些學(xué)術(shù)組織將為RWS規(guī)范開(kāi)展提供方法支持。

　　RWS適合應(yīng)用于中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新研究中，如通過(guò)RWS挖掘老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)診療特點(diǎn)和規(guī)律；通過(guò)RWS評(píng)價(jià)經(jīng)典方藥的療效，適合基于經(jīng)典方開(kāi)發(fā)的新藥評(píng)價(jià)，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)臨床適應(yīng)證，提高合理用藥水平；通過(guò)RWS，收集分析院內(nèi)制劑使用產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，發(fā)掘品種特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，為后期產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供指引；RWS適合用于評(píng)價(jià)中醫(yī)藥非藥物療法的療效，很多中醫(yī)療法和適宜技術(shù)，包括推拿、拔罐等等不適合開(kāi)展RCT研究，RWS能夠提供一些證據(jù)來(lái)支撐這些技術(shù)的規(guī)范化，提高療效。

保證RWS的真實(shí)性、可靠性

　　從廣義的角度看，RWS不是新的設(shè)計(jì)類型，在設(shè)計(jì)上并沒(méi)有方法創(chuàng)新。RWS既可以采用前瞻性設(shè)計(jì)，從臨床或生活中主動(dòng)采集所需要的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，也可以基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，多為回顧性或橫斷面研究。從狹義角度看，只有當(dāng)RWS是基于現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行研究，才能體現(xiàn)出與信息技術(shù)融合的時(shí)代特色。RWS應(yīng)根據(jù)需求選擇數(shù)據(jù)來(lái)源。目前數(shù)據(jù)來(lái)源包括三甲醫(yī)院的HIS系統(tǒng)、疾病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)、體檢數(shù)據(jù)、健康檔案數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)等。

　　RWS也要重視方案的科學(xué)性和實(shí)施過(guò)程的偏倚控制，重點(diǎn)質(zhì)量控制環(huán)節(jié)包括：1）制定和公開(kāi)研究方案。RWS要事先制定研究方案并進(jìn)行注冊(cè)發(fā)表。研究方案注冊(cè)/發(fā)表能增加研究的透明化，防止研究過(guò)程中隨意變更方案，影響結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。2）制定并公開(kāi)數(shù)據(jù)分析計(jì)劃。RWS有關(guān)數(shù)據(jù)集的形成和數(shù)據(jù)分析方案等非常關(guān)鍵，事先制定并公開(kāi)統(tǒng)計(jì)分析方案，有利于避免事后分析引起的假陽(yáng)性結(jié)果，減少選擇性報(bào)告偏倚，增加研究流程透明度、數(shù)據(jù)可信度等。3）數(shù)據(jù)清洗。基于健康或醫(yī)療大數(shù)據(jù)的研究，具有數(shù)據(jù)量大、參數(shù)多、不規(guī)范等特點(diǎn)。因此，基于大數(shù)據(jù)的RWS需要進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗，產(chǎn)生可供分析的數(shù)據(jù)。不同的數(shù)據(jù)清洗方案可能會(huì)產(chǎn)生不同的數(shù)據(jù)集，進(jìn)而影響分析結(jié)果。因此，需要考慮數(shù)據(jù)清洗和數(shù)據(jù)集形成過(guò)程的透明化問(wèn)題。4）報(bào)告規(guī)范。規(guī)范的報(bào)告可提高真實(shí)世界研究的透明化和結(jié)果的可用性。國(guó)外學(xué)術(shù)組織制定了觀察性研究報(bào)告規(guī)范擴(kuò)展版（RECORD-PE），以提高基于健康大數(shù)據(jù)研究結(jié)果報(bào)告的規(guī)范化水平。5）結(jié)果解讀。RWS通常是發(fā)現(xiàn)干預(yù)和結(jié)局的相關(guān)關(guān)系，不能直接應(yīng)用于因果關(guān)系推斷。因此，RWS的結(jié)果不可過(guò)度解讀。

　　RWS產(chǎn)生的證據(jù)(RWE)可以通過(guò)轉(zhuǎn)化，運(yùn)用到臨床指南中，進(jìn)而指導(dǎo)臨床診療或衛(wèi)生決策。這與其他證據(jù)的運(yùn)用流程是相似的。對(duì)于藥品而言，上市前和上市后是不同的研究場(chǎng)景，證據(jù)需求也不同。藥品上市前研究更加關(guān)注的是功效，研究條件較為苛刻，受試者更少、范圍更窄、特征更相似，為了更好地發(fā)現(xiàn)藥品的功效；而藥品上市后研究應(yīng)用人群范圍更廣，所以有效性和安全性也會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，特別是安全性。因?yàn)樯鲜星暗腞CT除了特殊人群，如老年人、兒童、妊娠或哺乳期婦女、嚴(yán)重肝腎功能異常患者等等，這類人群在真實(shí)環(huán)境下的情況，需要上市后的評(píng)價(jià)研究。從上市前后角度看，RCT與RWS有一定的連續(xù)性，通常RCT適用于醫(yī)藥產(chǎn)品上市前的功效評(píng)價(jià)，而RWS適用于上市后的安全性評(píng)價(jià)和效果的評(píng)估。但是，這個(gè)界限不是絕對(duì)的。所以說(shuō)，RWS更適合應(yīng)用于中醫(yī)藥安全性評(píng)價(jià)，在有效性評(píng)價(jià)中還需要完善相應(yīng)的研究平臺(tái)。

　　RWS與傳統(tǒng)RCT相輔相成。如果有條件、有必要，就要采用RCT來(lái)提供高質(zhì)量的證據(jù)，支持“因果關(guān)系”的確證。而如果對(duì)于某些療法，對(duì)其價(jià)值和定位認(rèn)識(shí)還不清楚，就可以通過(guò)RWS進(jìn)行探索。特別是在RCT優(yōu)化設(shè)計(jì)過(guò)程中，可以通過(guò)RWS獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)，支持臨床定位、樣本量估算、療程設(shè)置等優(yōu)化的需求。

RWS助推中醫(yī)藥走向世界

　　RWS與RCT能夠從不同途徑為中醫(yī)藥走向世界提供證據(jù)支撐。

　　中醫(yī)藥走向世界，包括中藥和針灸（適宜技術(shù)）兩個(gè)方面。1）中藥進(jìn)入國(guó)外主流醫(yī)藥市場(chǎng)，通常需要在相關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)管法規(guī)要求下，開(kāi)展相應(yīng)的研究。如美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局均要求進(jìn)行II-III期RCT研究。雖然美國(guó)FDA發(fā)布了一系列真實(shí)世界研究指導(dǎo)性文件，但其用途主要是形成假說(shuō)和修改適應(yīng)證。對(duì)于中藥而言，RWS數(shù)據(jù)只能作為優(yōu)化RCT設(shè)計(jì)基礎(chǔ)，或者作為新藥審評(píng)的輔助支撐材料。2）對(duì)于針灸等非藥物療法，在海外應(yīng)用廣泛，不需要走注冊(cè)途徑，但因臨床證據(jù)不足而受到質(zhì)疑。因此，需要提供相關(guān)證據(jù)，但不一定需要RCT研究。采用RWS提供相關(guān)研究證據(jù)，是很好的補(bǔ)充。

　　理想狀態(tài)下，證據(jù)越多越好，證據(jù)質(zhì)量越高越好。但我們面臨著多樣化證據(jù)增長(zhǎng)的需求，而且證據(jù)的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)化是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，也無(wú)法短時(shí)間得到所有需要的證據(jù)，因此既需要RWS，也需要RCT，并根據(jù)不同的需求采用合理的研究設(shè)計(jì)。（張俊華 天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心）

作者簡(jiǎn)介：張俊華，研究員，博士生導(dǎo)師，天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心主任、中醫(yī)藥研究院副院長(zhǎng)、科研處處長(zhǎng)。從事循證中醫(yī)藥方法研究和實(shí)踐。

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