人們經(jīng)常把人類基因組序列（30億對(duì)堿基）比喻成一部60億字的天書(shū)，人類基因組計(jì)劃的測(cè)序，只是把天書(shū)變成“明文”，人類卻仍舊看不懂這些文字所表達(dá)的意思。

一個(gè)名叫“基因型—組織表達(dá)”（以下簡(jiǎn)稱GTEx）的大型研究項(xiàng)目試圖尋找答案——即找到序列與實(shí)際性狀（疾病）的關(guān)系，確定不同基因究竟如何影響表達(dá)。GTEx計(jì)劃是現(xiàn)有規(guī)模最大的人類器官轉(zhuǎn)錄組研究計(jì)劃。這項(xiàng)研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）資助，包括麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)、芝加哥大學(xué)等美國(guó)多個(gè)知名研究機(jī)構(gòu)的研究人員參與研究，通過(guò)對(duì)不同性別的死者不同組織、不同器官的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組進(jìn)行分析，試圖把基因組測(cè)序的結(jié)果“直譯”出來(lái)。

經(jīng)過(guò)10年研究，GTEx計(jì)劃9月上旬公布最新分析成果，數(shù)據(jù)以系列論文的形式在《科學(xué)》《細(xì)胞》等雜志上發(fā)表。值得一提的是，GTEx數(shù)據(jù)被廣泛用作設(shè)計(jì)新方法和工具的參考數(shù)據(jù)集，由此衍生出大量便于更深入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

為生活中的“小煩惱”尋找關(guān)聯(lián)基因

這里有每個(gè)人的小憂慮，歡迎“對(duì)號(hào)入座”——

如果你還沒(méi)到成為中年油膩男的年紀(jì)，或許正在擔(dān)心：為什么我的發(fā)際線在不斷升高；

如果你是位壓力山大的職場(chǎng)女性，或許正在擔(dān)心：去年體檢的乳腺結(jié)節(jié)不知道怎么樣了，據(jù)說(shuō)乳腺癌患病率很高；

如果你是名新手寶媽，或許正在擔(dān)心：我家娃超重了！除了母乳什么也沒(méi)吃，為什么胖得連脖子都看不到了；

……

在GTEx計(jì)劃公布的研究結(jié)果中，這些問(wèn)題都在基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的分析中找到了答案。

這些答案來(lái)自海量數(shù)據(jù)的測(cè)序、匯總、分析……依托了大量的創(chuàng)新分析方法。研究者將所有的研究數(shù)據(jù)匯總形成GTEx數(shù)據(jù)集，目前已經(jīng)更新至第八版，其中包括來(lái)自838個(gè)供體、52個(gè)組織、兩個(gè)細(xì)胞系的17382份樣品的數(shù)據(jù)。

研究者們對(duì)這些樣品進(jìn)行全基因組序列的測(cè)序分析，轉(zhuǎn)錄組表達(dá)量的分析，以及相互之間作用關(guān)聯(lián)的分析，以鑒定出哪些基因與哪些性狀有密切關(guān)聯(lián)。

這次研究首次發(fā)現(xiàn)，一個(gè)被命名為C9orf66的基因，與脫發(fā)有關(guān)，這個(gè)基因在男性中的表達(dá)量遠(yuǎn)高于女性；CCDC88C基因在女性中表達(dá)水平較高，它是一種與乳腺癌發(fā)病有關(guān)的基因；而新手寶媽最關(guān)心的嬰兒體重，可能與嬰兒本身無(wú)關(guān)，卻是和寶媽體內(nèi)的HKDC1基因密切相關(guān)，該基因具有孕期血糖調(diào)節(jié)功能，它的表達(dá)影響女性生育的后代體重。

當(dāng)然還有很多與現(xiàn)實(shí)生活密切相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，例如一些基因的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)癌基因的表達(dá)；女性比男性長(zhǎng)壽的關(guān)聯(lián)基因等，在最新的研究成果中，人們可以對(duì)早有跡象的生命活動(dòng)在人類基因組的浩瀚長(zhǎng)圖中“按圖索驥”，給出功能“注腳”。

鑒定出與疾病相關(guān)的罕見(jiàn)基因突變

關(guān)注并研究人類彼此間不同的0.1%基因，其實(shí)由來(lái)已久。學(xué)界通常將其命名為全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），顧名思義，是為了尋找基因與功能之間的關(guān)聯(lián)。

0.1%的不同基因序列，意味著在整個(gè)基因組30億個(gè)堿基對(duì)中至少有30萬(wàn)個(gè)常見(jiàn)的SNP（單核苷酸多態(tài)性，即單堿基的變化）。“GWAS僅研究了常見(jiàn)的SNP位點(diǎn)，這就意味著仍有許多罕見(jiàn)變異尚未鑒定。”有分析認(rèn)為，比起常見(jiàn)突變，罕見(jiàn)突變的研究需要更精確的測(cè)量，換句話說(shuō)，只有大規(guī)模的全基因組分析（至少全外顯子測(cè)序）才能滿足研究的需要。

在此前發(fā)布的第一階段和第二階段成果中，GTEx計(jì)劃也將注意力集中在常見(jiàn)突變對(duì)轉(zhuǎn)錄組的調(diào)控。而這次公布的GTEx計(jì)劃第三階段成果終于拓展到了罕見(jiàn)突變。

相較其他數(shù)據(jù)庫(kù)，GTEx最大的優(yōu)勢(shì)就是來(lái)自各種器官的基因表達(dá)。但是由于都是從意外死亡的個(gè)體獲得的樣本，除了性別、年齡等基本信息，GTEx并沒(méi)有個(gè)體非常詳盡的性狀信息。這次通過(guò)與之前做過(guò)罕見(jiàn)突變研究的英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）合作，鑒定出許多對(duì)基因表達(dá)有巨大影響的罕見(jiàn)突變，并找到相對(duì)應(yīng)的關(guān)聯(lián)性狀（疾病）。這大大提升了GTEx自身研究的意義。

GTEx系列研究論文《通過(guò)跨器官的轉(zhuǎn)錄組信號(hào)，鑒定出有功能的罕見(jiàn)突變》中的研究結(jié)果表明，人類基因組包含的罕見(jiàn)突變會(huì)增加某些疾病風(fēng)險(xiǎn)，研究通過(guò)對(duì)838個(gè)全基因組數(shù)據(jù)，及多種器官的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析，檢測(cè)出了與極端基因表達(dá)量有關(guān)的罕見(jiàn)突變。研究者整合了來(lái)自49個(gè)器官的三種極端表達(dá)信號(hào)，最終首次鑒定出了具有高影響的罕見(jiàn)突變，并且和疾病做了關(guān)聯(lián)。

研究同時(shí)給出鑒定罕見(jiàn)突變的方法，可用于對(duì)個(gè)人基因組的解釋和罕見(jiàn)突變的發(fā)現(xiàn)，為研究罕見(jiàn)突變的基因功能、提高疾病檢測(cè)能力提供了有力手段。

試圖揭示不同器官中端粒長(zhǎng)短規(guī)律

端粒是染色體的末端。由于端粒的長(zhǎng)度反映細(xì)胞復(fù)制史及復(fù)制潛能，它被稱作細(xì)胞壽命的“有絲分裂鐘”。

端粒長(zhǎng)短的變化被認(rèn)為是人體走向衰老走近死亡的“鐘擺聲”。

迄今為止，端粒長(zhǎng)度的差異還從沒(méi)被精確測(cè)量，尤其在人類不同器官中，端粒長(zhǎng)短的規(guī)律是什么，還摸不著頭緒。

GTEx計(jì)劃首次進(jìn)行了系統(tǒng)的測(cè)量。更重要的是，研究者找到一種“標(biāo)尺”——由于血細(xì)胞中端粒最短，其端粒長(zhǎng)度能夠作為其他器官端粒長(zhǎng)度的參考。

系列論文之一的《人類組織中端粒長(zhǎng)度的決定性因素》表明，研究者測(cè)量了952例捐獻(xiàn)者的25種以上組織中的相對(duì)端粒長(zhǎng)度。使用多因子定量分析技術(shù)（也叫Luminex分析法）對(duì)639個(gè)獨(dú)特組織樣本的端粒長(zhǎng)度進(jìn)行了測(cè)量，生成了最大的可共享數(shù)據(jù)集。

測(cè)量之后，研究團(tuán)隊(duì)將數(shù)據(jù)與GTEx供體特征、遺傳變異和組織特異性表達(dá)的數(shù)據(jù)相結(jié)合，使用模型分析，希望尋找端粒長(zhǎng)短的變化究竟與哪些因素相關(guān)。最終發(fā)現(xiàn)，組織類型、供體年齡影響最大，而吸煙與否竟然也會(huì)對(duì)端粒長(zhǎng)度有微調(diào)。

在檢測(cè)的不同組織中，端粒長(zhǎng)度在血液中檢測(cè)的最短，在睪丸組織中測(cè)出的最長(zhǎng)。在大多數(shù)組織中，端粒長(zhǎng)度與年齡呈負(fù)相關(guān)，年齡越大端粒越短。研究還表明，基于祖先的端粒長(zhǎng)度差異存在于生殖細(xì)胞中，并傳遞給受精卵。

作為人類基因組計(jì)劃的“續(xù)篇”，GTEx計(jì)劃不負(fù)眾望，揭示了很多重要謎團(tuán)，積攢了更多數(shù)據(jù)，也開(kāi)發(fā)了更有效的方法。

重大生命科學(xué)計(jì)劃的間接影響力是巨大的，例如人類基因組計(jì)劃大大推動(dòng)了測(cè)序效率，使得全基因組測(cè)序速度一快再快，成本一降再降。

GTEx計(jì)劃的突破，其實(shí)更像為生命之謎這塊“硬骨頭”切開(kāi)一個(gè)個(gè)口子，更大、更深的重要探索將吸引更多目光和研究的聚集，為人類“揭秘自我”積攢更多人氣和經(jīng)驗(yàn)值。

也難怪有研究者預(yù)測(cè)，隨著GTEx項(xiàng)目繼續(xù)深入開(kāi)展，評(píng)價(jià)基因調(diào)控效應(yīng)在疾病變化和不同環(huán)境中的差異將會(huì)獲得依據(jù)，有助于推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。（記者 張佳星）